Sau khi vua Lê Hiến Tông mất năm 1504, các vua kế vị đều yểu mạng, hoặc tàn bạo, hoặc kém tài. Đến năm 1527, quyền thần Mạc Đăng Dung cướp ngôi vua Lê Cung Hoàng rồi sáng lập nhà Mạc. Năm 1533, ở Thanh Hóa, một võ tướng nhà Lê là Nguyễn Kim nổi dậy chống lại nhà Mạc, lập lại nhà Lê, ông tìm được hậu duệ của nhà Lê là Lê Duy Ninh bèn lập làm vua tức là Lê Trang Tông. Trong vòng 5 năm, các vùng phía nam nằm dưới quyền kiểm soát của nhà Lê Trung Hưng nhưng họ không thể chiếm Thăng Long. Trong thời gian này, nhà Lê cũng phát triển thế lực về phía Nam, chiếm quyền kiểm soát vùng cực nam lãnh thổ nơi từng là đất đai của Chăm Pa.

Người mở đầu sự nghiệp của họ Trịnh là Trịnh Kiểm, người huyện Vĩnh Lộc , Thanh Hóa. Tương truyền thuở nhỏ nhà Trịnh Kiểm nghèo, ......Hàng xóm rất ghét, nhân khi Trịnh Kiểm đi vắng bèn bắt mẹ ông ném xuống vực. Trịnh Kiểm về không thấy mẹ đâu bèn đi tìm, đến vực tìm ra xác mẹ thì mối đã xông đầy lên rồi. Sau có ông thầy tướng đi qua chỉ vào ngôi mộ mẹ Trịnh Kiểm đọc rằng:

Nghĩa là:

Mẹ mất, nghe tin Nguyễn Kim nổi dậy dựng lại nhà Lê, Trịnh Kiểm bèn đến xin gia nhập. Nhờ tài năng, ông được Nguyễn Kim tin cậy và gả con gái là Ngọc Bảo cho. Nǎm 1539 ông được phong làm Đại tướng quân, tước Dực quận công. Năm 1545, Nguyễn Kim mất, Trịnh Kiểm lên thay cầm quyền, được phong làm thái sư nắm toàn thể quân đội.